Wirkstoffe & Arzneimittelsicherheit

Wechselwirkungen · Pyrukynd

Pyrukynd 100 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 22

HOS-147919 · Präparat HOS-099782

CYP3A4 substrates The effect of mitapivat (100 mg twice daily) on the pharmacokinetics of a single dose of midazolam (a sensitive CYP3A4 substrate) was evaluated in a Phase 1 study. Mitapivat at steady state decreased midazolam AUCs (AUC0-t, AUC∞) and Cmax by 53% and 37%, respectively. Alternative therapies that are not sensitive substrates of CYP3A4 should be considered during treatment with mitapivat (see section 4.4). If co-administration of mitapivat with sensitive CYP3A4 substrates is unavoidable, patients should be carefully monitored especially for those substrates with a narrow therapeutic index (e.g. alfentanil, carbamazepine, cyclosporine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): alfentanil (HOS-109375) carbamazepine (HOS-085618) quinidine (HOS-085593) tacrolimus (HOS-085202) pimozide (HOS-085600) sirolimus (HOS-085172) fentanyl (HOS-086196) ergotamine (HOS-086154) cyclosporine (HOS-084512) midazolam (HOS-086167)

Wechselwirkungen · Pyrukynd

Pyrukynd 100 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 22

HOS-147920 · Präparat HOS-099782

Hormonal contraceptives Mitapivat may alter the systemic exposure of hormonal contraceptives that are sensitive substrates of CYP3A4 (e.g. ethinylestradiol) (see section 4.4) and may affect their efficacy (see section 4.6).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Wechselwirkungen · Pyrukynd

Pyrukynd 100 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 22

HOS-147921 · Präparat HOS-099782

UGT1A1, CYP2B6 and CYP2C substrates Based on in vitro data, mitapivat may induce UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 and CYP2C19 (see section 5.2) and may decrease systemic exposure to substrates of these enzymes (e.g. irinotecan [UGT1A1]; bupropion [CYP2B6]; omeprazole [CYP2C19]; repaglinide [CYP2C8]; warfarin [CYP2C9]). Concomitant use of mitapivat with substrates of these enzymes was not evaluated in a clinical drug-drug interaction study. Alternative therapies that are not UGT1A1 substrates or sensitive substrates of CYP2B6 or CYP2C should be considered during treatment with mitapivat (see section 4.4). If co-administration is unavoidable, patients should be monitored for loss of therapeutic effect of substrates of these enzymes, especially for those with a narrow therapeutic index (e.g. irinotecan [UGT1A1]; cyclophosphamide [CYP2B6]; valproic acid [CYP2C19]; paclitaxel [CYP2C8]; warfarin, phenytoin [CYP2C9]).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): bupropion (HOS-086329) valproic acid (HOS-088515) cyclophosphamide (HOS-084539) paclitaxel (HOS-087959) irinotecan (HOS-112102) phenytoin (HOS-084531) warfarin (HOS-085950) repaglinide (HOS-086935) omeprazole (HOS-085912)

Wechselwirkungen · Pyrukynd

Pyrukynd 100 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 22

HOS-147922 · Präparat HOS-099782

P-gp substrates Based on in vitro data, mitapivat may induce and inhibit P-gp (see section 5.2) and may alter systemic exposure of substrates (e.g. dabigatran etexilate) of this transporter. Concomitant use of mitapivat with substrates of P-gp was not evaluated in a clinical drug-drug interaction study. Alternative therapies that are not P-gp substrates should be considered during treatment with mitapivat (see section 4.4). If co-administration of mitapivat with P-gp substrates is unavoidable, patients should be carefully monitored especially for those substrates with a narrow therapeutic index (e.g. colchicine, digoxin).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): digoxin (HOS-086172) colchicine (HOS-086147) dabigatran etexilate (HOS-086233)

Nebenwirkungen · Pyrukynd

Pyrukynd 5 mg film-coated tablets Pyrukynd 20 mg film-coated tablets Pyrukynd 50 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 7

HOS-147894 · Präparat HOS-099782

Summary of the safety profile

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Nebenwirkungen · Pyrukynd

Pyrukynd 5 mg film-coated tablets Pyrukynd 20 mg film-coated tablets Pyrukynd 50 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 7

HOS-147895 · Präparat HOS-099782

The safety evaluation of Pyrukynd is based on experience from a randomised, double-blind, placebo- controlled clinical study of adult patients with PK deficiency who were not regularly transfused

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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Pyrukynd 5 mg film-coated tablets Pyrukynd 20 mg film-coated tablets Pyrukynd 50 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 7–8

HOS-147896 · Präparat HOS-099782

7 (ACTIVATE) and a single-arm clinical study of adult patients with PK deficiency who were regularly transfused (ACTIVATE-T).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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Pyrukynd 5 mg film-coated tablets Pyrukynd 20 mg film-coated tablets Pyrukynd 50 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 8

HOS-147897 · Präparat HOS-099782

The most common adverse reaction across both studies was insomnia (19.4%) and the most common laboratory abnormalities observed were oestrone decreased (males) (43.5%) and oestradiol decreased (males) (8.7%).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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Pyrukynd 5 mg film-coated tablets Pyrukynd 20 mg film-coated tablets Pyrukynd 50 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 8

HOS-147898 · Präparat HOS-099782

Tabulated list of adverse reactions

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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HOS-147899 · Präparat HOS-099782

The adverse reactions associated with Pyrukynd as identified in clinical studies of patients with PK deficiency are tabulated below.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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Pyrukynd 5 mg film-coated tablets Pyrukynd 20 mg film-coated tablets Pyrukynd 50 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 8

HOS-147900 · Präparat HOS-099782

Adverse reactions are listed by MedDRA system organ class and frequency: very common (≥ 1/10); common (≥ 1/100 to < 1/10); uncommon (≥ 1/1 000 to < 1/100); rare (≥ 1/10 000 to < 1/1 000); very rare (< 1/10 000); not known (cannot be estimated from the available data). Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in the order of decreasing seriousness.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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Pyrukynd 5 mg film-coated tablets Pyrukynd 20 mg film-coated tablets Pyrukynd 50 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 8

HOS-147901 · Präparat HOS-099782

Table 3: Adverse reactions

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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HOS-147902 · Präparat HOS-099782

System organ class Very common Common Psychiatric disorders Insomnia Gastrointestinal disorders Nausea General disorders and administration Hot flush site conditions Investigations Oestrone decreased Blood testosterone increased (males) (males)

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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HOS-147903 · Präparat HOS-099782

Oestradiol decreased (males)

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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HOS-147904 · Präparat HOS-099782

Description of selected adverse reactions

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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HOS-147905 · Präparat HOS-099782

Acute haemolysis Abrupt interruption or discontinuation of Pyrukynd can lead to acute haemolysis (see section 4.4). For guidance on how to interrupt or discontinue treatment see section 4.2.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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Pyrukynd 5 mg film-coated tablets Pyrukynd 20 mg film-coated tablets Pyrukynd 50 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 8

HOS-147906 · Präparat HOS-099782

In a Phase 2 study, 2 of 52 patients (3.8%) experienced haemolysis upon sudden withdrawal of Pyrukynd, including 1 serious adverse event of acute haemolysis. In both patients who received an initial Pyrukynd dose of 300 mg twice daily, a rapid and large Hb increase was observed during the first 3 weeks of treatment. This was followed by a sudden discontinuation of Pyrukynd without taper, which resulted in acute haemolysis with anaemia. Patients who missed a few doses of Pyrukynd later in their treatment course, or for whom the dose was tapered, did not experience events of acute haemolysis.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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Pyrukynd 5 mg film-coated tablets Pyrukynd 20 mg film-coated tablets Pyrukynd 50 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 8

HOS-147907 · Präparat HOS-099782

Changes in sex hormone levels Mitapivat is a weak aromatase inhibitor in vitro. In ACTIVATE, 1 of 16 (6.3%) males experienced increases in testosterone to above normal levels and 2 of 16 (12.5%) and 9 of 16 (56.3%) males experienced decreases in oestradiol and oestrone below the lower limit of normal, respectively. In ACTIVATE-T, 1 of 7 males (14.3%) experienced oestrone decrease below the lower limit of normal. These changes in hormone levels were maintained throughout the study period. In patients who discontinued Pyrukynd at the end of the core period, the hormone changes were reversible. Sex hormone analysis in female patients was limited due to physiological variations in hormone levels expected throughout the normal menstrual cycle and the various types of hormonal contraceptives used by patients.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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HOS-147908 · Präparat HOS-099782

8 Insomnia In ACTIVATE, insomnia was reported with a similar incidence between patients who received Pyrukynd and patients who received placebo and was reported in 6 of 27 (22.2%) patients in ACTIVATE-T. In a Phase 2 study, 5 of 27 (18.5%) patients treated at 50 mg twice daily and 16 of 25 (64%) patients treated at 300 mg twice daily experienced insomnia during the core period.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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HOS-147909 · Präparat HOS-099782

Reporting of suspected adverse reactions

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.