Wirkstoffe & Arzneimittelsicherheit

Wechselwirkungen · Koselugo

Koselugo 5 mg granules in capsule for opening Koselugo 7.5 mg granules in capsule for opening · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 28

HOS-145486 · Präparat HOS-099352

If co-administration is unavoidable, patients should be carefully monitored for adverse events and the selumetinib dose should be reduced (see section 4.2 and Table 4).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Wechselwirkungen · Koselugo

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HOS-145487 · Präparat HOS-099352

Active substances that may decrease selumetinib plasma concentrations Co-administration with a strong CYP3A4 inducer (600 mg rifampicin daily for 8 days) decreased selumetinib Cmax by 26% (90% CI -17, -34) and AUC by 51% (90% CI -47, -54).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Wechselwirkungen · Koselugo

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HOS-145488 · Präparat HOS-099352

Concomitant use of strong CYP3A4 inducers (e.g., phenytoin, rifampicin, carbamazepine, St. John’s Wort) or moderate CYP3A4 inducers with Koselugo should be avoided.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): carbamazepine (HOS-085618) phenytoin (HOS-084531)

Wechselwirkungen · Koselugo

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HOS-145489 · Präparat HOS-099352

Active substances whose plasma concentrations may be altered by selumetinib

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Wechselwirkungen · Koselugo

Koselugo 5 mg granules in capsule for opening Koselugo 7.5 mg granules in capsule for opening · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 28–29

HOS-145490 · Präparat HOS-099352

28 In vitro, selumetinib is an inhibitor of OAT3. The potential for a clinically relevant effect on the pharmacokinetics of concomitantly administered substrates of OAT3 (e.g., methotrexate and furosemide) cannot be excluded (see section 5.2).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): furosemide (HOS-089060) methotrexate (HOS-087522)

Wechselwirkungen · Koselugo

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HOS-145491 · Präparat HOS-099352

The effect of selumetinib on the exposure of oral contraceptives has not been evaluated. Therefore, use of an additional barrier method should be recommended to women using hormonal contraceptives (see section 4.6).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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Koselugo 5 mg granules in capsule for opening Koselugo 7.5 mg granules in capsule for opening · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 29

HOS-145492 · Präparat HOS-099352

Effect of gastric acid reducing agents on selumetinib Selumetinib granules do not exhibit pH dependent dissolution. Koselugo can be used concomitantly with gastric pH modifying agents (i.e., H2-receptor antagonists and proton pump inhibitors) without restrictions, except for omeprazole which is a CYP2C19 inhibitor.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): omeprazole (HOS-085912)

Nebenwirkungen · Koselugo

Koselugo 10 mg hard capsules Koselugo 25 mg hard capsules · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 8

HOS-145442 · Präparat HOS-099352

Summary of the safety profile The safety of selumetinib monotherapy has been evaluated in a pooled safety population of 126 paediatric patients (20-30 mg/m2 twice daily, capsules) from 4 studies with NF1 and inoperable PN [(NF1-PN Paediatric Pool, which includes safety data from SPRINT Phase I (N=24), SPRINT Phase II, Stratum 1 (N=50), China Phase I study; paediatric cohort (N=16), Japan Phase I study (N=12), and Phase I Food effect study (Study 15, N=24)].

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Nebenwirkungen · Koselugo

Koselugo 10 mg hard capsules Koselugo 25 mg hard capsules · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 8

HOS-145443 · Präparat HOS-099352

In addition, the safety of selumetinib for the granule formulation was evaluated in 36 paediatric patients (dose equivalent to 25 mg/m2 twice daily, granules) with NF1 and symptomatic inoperable PN from the Phase I/II SPRINKLE study.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Nebenwirkungen · Koselugo

Koselugo 10 mg hard capsules Koselugo 25 mg hard capsules · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 8–9

HOS-145444 · Präparat HOS-099352

8 The safety of selumetinib monotherapy in adult patients has been evaluated in 137 adult patients with NF1 and inoperable PN (25 mg/m2 twice daily, capsules) from Phase III KOMET study.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Nebenwirkungen · Koselugo

Koselugo 10 mg hard capsules Koselugo 25 mg hard capsules · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 9

HOS-145445 · Präparat HOS-099352

The median total duration of selumetinib treatment in NF1-PN Paediatric Pool was 27 months (range: < 1– 97 months), 57% of patients were exposed to selumetinib treatment for > 24 months and 40% for > 36 months. The median total duration of selumetinib treatment in NF1-PN adult patients was about 12 months (range: < 1 – 32 months). Of these patients 50.4% of patients were exposed to selumetinib treatment for < 12 months and remaining 49.6% patients were exposed to selumetinib for > 12 months.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Nebenwirkungen · Koselugo

Koselugo 10 mg hard capsules Koselugo 25 mg hard capsules · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 9

HOS-145446 · Präparat HOS-099352

In the NF1-PN Paediatric pool, the most common adverse reactions of any grade (incidence ≥ 40%) were vomiting (62%), acneiform rashes (60%), diarrhoea (56%), blood creatine phosphokinase increased (54%), nausea (52%), paronychia (50%), and dry skin and pyrexia (44% each). Adverse events leading to dose interruptions and reductions were reported in 61.9% and 27.8% of patients, respectively. A total of 47.6% patients had ADRs leading to dose modification of selumetinib (either dose interruptions or reductions). The ADRs leading to dose modification (incidence ≥ 5%) of selumetinib were vomiting (19.8%), paronychia (15.9%), nausea (11.1%), diarrhea (8.7%), pyrexia (6.3%), and rashes (acneiform and non-acneiform; 5.6% each). Any ADRs leading to treatment discontinuation were reported in 4.8% patients.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Nebenwirkungen · Koselugo

Koselugo 10 mg hard capsules Koselugo 25 mg hard capsules · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 9

HOS-145447 · Präparat HOS-099352

In the SPRINKLE study, at the time of first data cut-off (DCO1), the median total duration of selumetinib treatment was 11 months (range: < 3 – < 26 months). Thirty-six paediatric patients were treated with selumetinib granules equivalent to 25 mg/m2 twice daily. The most common adverse reactions of any grade (incidence ≥ 40%) were pyrexia and dry skin (47% patients each); and paronychia (44%). Adverse events leading to dose interruptions were reported in 30.6% of patients, while no patients had AEs leading to dose reductions. A total 22.2% patients had ADRs leading to dose modification (either dose interruptions or reductions). The ADRs leading to dose modification (incidence ≥ 5%) were vomiting and pyrexia (11.1% patients each), and diarrhea (5.6%). No patient had ADRs that led to treatment discontinuation.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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Koselugo 10 mg hard capsules Koselugo 25 mg hard capsules · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 9

HOS-145448 · Präparat HOS-099352

The observed safety profile of selumetinib granules in the SPRINKLE study was comparable with pooled safety data in paediatric patients treated with selumetinib capsules (NF1-PN Paediatric Pool).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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Koselugo 10 mg hard capsules Koselugo 25 mg hard capsules · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 9

HOS-145449 · Präparat HOS-099352

In the NF1-PN adult patients, the most common adverse reactions of any grade (incidence ≥ 20%) were acneiform rashes (55%), blood creatine phosphokinase increased (37%), diarrhoea (30%), non- acneiform rashes (27%) and vomiting (20%). A total of 25.5% patients had adverse reactions leading to dose modification of selumetinib (either dose interruptions or reductions). The adverse drug reaction (ADR) leading to dose modification (incidence ≥ 5%) of selumetinib was blood creatine phosphokinase increased (5.8%). The adverse reactions leading to treatment discontinuation were reported in 1.5% patients.

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Koselugo 10 mg hard capsules Koselugo 25 mg hard capsules · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 9

HOS-145450 · Präparat HOS-099352

The safety profile was also substantiated by a pool of safety data from 7 clinical studies in adult patients with multiple tumour types (N=347) who received 75 to 100 mg of selumetinib twice daily.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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Koselugo 10 mg hard capsules Koselugo 25 mg hard capsules · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 9

HOS-145451 · Präparat HOS-099352

Tabulated list of adverse reactions Table 5 presents the adverse reactions identified in the paediatric and adult population with NF1 who have inoperable PN and also in adult patients with multiple tumour types (see footnote to Table 5). The frequency is determined from the paediatric pool (N = 126) and adult patients (N = 137) as defined above. Adverse drug reactions (ADRs) are organised by MedDRA system organ class (SOC). Within each SOC, preferred terms are arranged by decreasing frequency and then by decreasing seriousness. Frequencies of occurrence of adverse reactions are defined as: very common (≥ 1/10); common (≥ 1/100 to < 1/10); uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100); rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000); very rare (< 1/10,000) and not known (cannot be estimated from available data), including isolated reports.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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Koselugo 10 mg hard capsules Koselugo 25 mg hard capsules · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 9

HOS-145452 · Präparat HOS-099352

Table 5. Adverse drug reactions reported in the selumetinib NF1-PN studies and in other identified clinical trials in adult patients with multiple tumour types

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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Koselugo 10 mg hard capsules Koselugo 25 mg hard capsules · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 9–10

HOS-145453 · Präparat HOS-099352

9 MedDRA SOC and Paediatric Pool a KOMET Study b MedDRA term (N = 126) (N = 137) Overall Frequency of Overall Frequency of Frequency CTCAE Grade 3 Frequency CTCAE (All CTCAE and above d (All CTCAE Grade 3 and Grades) c Grades) c above e Eye disorders

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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Koselugo 10 mg hard capsules Koselugo 25 mg hard capsules · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 10

HOS-145454 · Präparat HOS-099352

Vision blurred ^ Common (9%) - Common (4%) - Subretinal Fluid^ Common (6%) - - - Retinal pigment epithelial Uncommon - Uncommon - detachment (RPED)/ Central (0.8%)- (0.6%)†† serous retinopathy (CSR)^ * Retinal vein occlusion (RVO) - - Uncommon - * †† (0.3%) Respiratory, thoracic and mediastinal disorders

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.