Wirkstoffe & Arzneimittelsicherheit

Gegenanzeigen · Tracleer

Tracleer 62.5 mg film-coated tablets Tracleer 125 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.3 · PDF-Seite 4

HOS-109915 · Präparat HOS-093279

 Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients listed in section 6.1  Moderate to severe hepatic impairment, i.e., Child-Pugh class B or C (see section 5.2)

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Gegenanzeigen · Tracleer

Tracleer 62.5 mg film-coated tablets Tracleer 125 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.3 · PDF-Seite 4–5

HOS-109916 · Präparat HOS-093279

4  Baseline values of liver aminotransferases, i.e., aspartate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT), greater than 3  the upper limit of normal (ULN; see section 4.4)  Concomitant use of cyclosporine A (see section 4.5)  Pregnancy (see sections 4.4 and 4.6)  Women of childbearing potential who are not using reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.5 and 4.6)

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): aspartate (HOS-088948) cyclosporine (HOS-084512) alanine (HOS-088949)

Gegenanzeigen · Tracleer

Tracleer 32 mg dispersible tablets · Abschnitt 4.3 · PDF-Seite 27

HOS-109971 · Präparat HOS-093279

 Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients listed in section 6.1  Moderate to severe hepatic impairment, i.e., Child-Pugh class B or C (see section 5.2)

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Gegenanzeigen · Tracleer

Tracleer 32 mg dispersible tablets · Abschnitt 4.3 · PDF-Seite 27–28

HOS-109972 · Präparat HOS-093279

27  Baseline values of liver aminotransferases, i.e., aspartate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT), greater than 3  the upper limit of normal (ULN; see section 4.4)  Concomitant use of cyclosporine A (see section 4.5)  Pregnancy (see sections 4.4 and 4.6)  Women of childbearing potential who are not using reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.5 and 4.6)

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): aspartate (HOS-088948) cyclosporine (HOS-084512) alanine (HOS-088949)

Wechselwirkungen · Tracleer

Tracleer 62.5 mg film-coated tablets Tracleer 125 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 7

HOS-109919 · Präparat HOS-093279

Bosentan is an inducer of the cytochrome P450 (CYP) isoenzymes CYP2C9 and CYP3A4. In vitro data also suggest an induction of CYP2C19. Consequently, plasma concentrations of substances metabolised by these isoenzymes will be decreased when Tracleer is co-administered. The possibility

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): bosentan (HOS-086291)

Wechselwirkungen · Tracleer

Tracleer 62.5 mg film-coated tablets Tracleer 125 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 7–8

HOS-109920 · Präparat HOS-093279

7 of altered efficacy of medicinal products metabolised by these isoenzymes should be considered. The dosage of these products may need to be adjusted after initiation, dose change or discontinuation of concomitant Tracleer treatment.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Wechselwirkungen · Tracleer

Tracleer 62.5 mg film-coated tablets Tracleer 125 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 8

HOS-109921 · Präparat HOS-093279

Bosentan is metabolised by CYP2C9 and CYP3A4. Inhibition of these isoenzymes may increase the plasma concentration of bosentan (see ketoconazole). The influence of CYP2C9 inhibitors on bosentan concentration has not been studied. The combination should be used with caution.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): ketoconazole (HOS-084513) bosentan (HOS-086291)

Wechselwirkungen · Tracleer

Tracleer 62.5 mg film-coated tablets Tracleer 125 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 8

HOS-109922 · Präparat HOS-093279

Fluconazole and other inhibitors of both CYP2C9 and CYP3A4: Co-administration with fluconazole, which inhibits mainly CYP2C9, but to some extent also CYP3A4, could lead to large increases in plasma concentrations of bosentan. The combination is not recommended. For the same reason, concomitant administration of both a potent CYP3A4 inhibitor (such as ketoconazole, itraconazole or ritonavir) and a CYP2C9 inhibitor (such as voriconazole) with Tracleer is not recommended.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): ketoconazole (HOS-084513) voriconazole (HOS-084524) lead (HOS-085592) itraconazole (HOS-084516) fluconazole (HOS-087945) ritonavir (HOS-084521) bosentan (HOS-086291)

Wechselwirkungen · Tracleer

Tracleer 62.5 mg film-coated tablets Tracleer 125 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 8

HOS-109923 · Präparat HOS-093279

Cyclosporine A: Co-administration of Tracleer and cyclosporine A (a calcineurin inhibitor) is contraindicated (see section 4.3). When co-administered, initial trough concentrations of bosentan were approximately 30-fold higher than those measured after bosentan alone. At steady state, bosentan plasma concentrations were 3- to 4-fold higher than with bosentan alone. The mechanism of this interaction is most likely inhibition of transport protein-mediated uptake of bosentan into hepatocytes by cyclosporine. The blood concentrations of cyclosporine A (a CYP3A4 substrate) decreased by approximately 50%. This is most likely due to induction of CYP3A4 by bosentan.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): bosentan (HOS-086291) cyclosporine (HOS-084512)

Wechselwirkungen · Tracleer

Tracleer 62.5 mg film-coated tablets Tracleer 125 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 8

HOS-109924 · Präparat HOS-093279

Tacrolimus, sirolimus: Co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer has not been studied in man but co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer may result in increased plasma concentrations of bosentan in analogy to co-administration with cyclosporine A. Concomitant Tracleer may reduce the plasma concentrations of tacrolimus and sirolimus. Therefore, concomitant use of Tracleer and tacrolimus or sirolimus is not advisable. Patients in need of the combination should be closely monitored for adverse events related to Tracleer and for tacrolimus and sirolimus blood concentrations.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): tacrolimus (HOS-085202) sirolimus (HOS-085172) bosentan (HOS-086291) cyclosporine (HOS-084512)

Wechselwirkungen · Tracleer

Tracleer 62.5 mg film-coated tablets Tracleer 125 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 8

HOS-109925 · Präparat HOS-093279

Glibenclamide: Co-administration of bosentan 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of glibenclamide (a CYP3A4 substrate) by 40%, with potential significant decrease of the hypoglycaemic effect. The plasma concentrations of bosentan were also decreased by 29%. In addition, an increased incidence of elevated aminotransferases was observed in patients receiving concomitant therapy. Both glibenclamide and bosentan inhibit the bile salt export pump, which could explain the elevated aminotransferases. This combination should not be used. No drug-drug interaction data are available with the other sulfonylureas.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): bosentan (HOS-086291)

Wechselwirkungen · Tracleer

Tracleer 62.5 mg film-coated tablets Tracleer 125 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 8

HOS-109926 · Präparat HOS-093279

Rifampicin: Co-administration in 9 healthy subjects for 7 days of bosentan 125 mg twice daily with rifampicin, a potent inducer of CYP2C9 and CYP3A4, decreased the plasma concentrations of bosentan by 58%, and this decrease could achieve almost 90% in an individual case. As a result, a significantly reduced effect of bosentan is expected when it is co-administered with rifampicin. Concomitant use of rifampicin and Tracleer is not recommended. Data on other CYP3A4 inducers, e.g., carbamazepine, phenobarbital, phenytoin and St. John’s wort are lacking, but their concomitant administration is expected to lead to reduced systemic exposure to bosentan. A clinically significant reduction of efficacy cannot be excluded.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): phenobarbital (HOS-085617) carbamazepine (HOS-085618) lead (HOS-085592) bosentan (HOS-086291) phenytoin (HOS-084531)

Wechselwirkungen · Tracleer

Tracleer 62.5 mg film-coated tablets Tracleer 125 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 8

HOS-109927 · Präparat HOS-093279

Lopinavir+ritonavir (and other ritonavir-boosted protease inhibitors): Co-administration of bosentan 125 mg twice daily and lopinavir+ritonavir 400+100 mg twice daily for 9.5 days in healthy volunteers resulted in initial trough plasma concentrations of bosentan that were approximately 48-fold higher than those measured after bosentan administered alone. On day 9, plasma concentrations of bosentan were approximately 5-fold higher than with bosentan administered alone. Inhibition by ritonavir of transport protein-mediated uptake into hepatocytes and of CYP3A4, thereby reducing the clearance of

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): lopinavir (HOS-086269) protease (HOS-085623) ritonavir (HOS-084521) bosentan (HOS-086291)

Wechselwirkungen · Tracleer

Tracleer 62.5 mg film-coated tablets Tracleer 125 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 8–9

HOS-109928 · Präparat HOS-093279

8 bosentan, most likely causes this interaction. When administered concomitantly with lopinavir+ritonavir, or other ritonavir-boosted protease inhibitors, the patient’s tolerability of Tracleer should be monitored.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): lopinavir (HOS-086269) protease (HOS-085623) ritonavir (HOS-084521) bosentan (HOS-086291)

Wechselwirkungen · Tracleer

Tracleer 62.5 mg film-coated tablets Tracleer 125 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 9

HOS-109929 · Präparat HOS-093279

After co-administration of bosentan for 9.5 days, the plasma exposures to lopinavir and ritonavir decreased to a clinically non-significant extent (by approximately 14% and 17%, respectively). However, full induction by bosentan might not have been reached and a further decrease of protease inhibitors cannot be excluded. Appropriate monitoring of the HIV therapy is recommended. Similar effects would be expected with other ritonavir-boosted protease inhibitors (see section 4.4).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): lopinavir (HOS-086269) protease (HOS-085623) ritonavir (HOS-084521) bosentan (HOS-086291)

Wechselwirkungen · Tracleer

Tracleer 62.5 mg film-coated tablets Tracleer 125 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 9

HOS-109930 · Präparat HOS-093279

Other antiretroviral agents: No specific recommendation can be made with regard to other available antiretroviral agents due to the lack of data. Due to the marked hepatotoxicity of nevirapine, which could add to bosentan liver toxicity, this combination is not recommended.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): nevirapine (HOS-088064) bosentan (HOS-086291)

Wechselwirkungen · Tracleer

Tracleer 62.5 mg film-coated tablets Tracleer 125 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 9

HOS-109931 · Präparat HOS-093279

Hormonal contraceptives: Co-administration of bosentan 125 mg twice daily for 7 days with a single dose of oral contraceptive containing norethisterone 1 mg + ethinyl estradiol 35 mcg decreased the AUC of norethisterone and ethinyl estradiol by 14% and 31%, respectively. However, decreases in exposure were as much as 56% and 66%, respectively, in individual subjects. Therefore, hormone- based contraceptives alone, regardless of the route of administration (i.e., oral, injectable, transdermal or implantable forms), are not considered as reliable methods of contraception (see sections 4.4 and 4.6).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): ethinyl estradiol (HOS-088135) bosentan (HOS-086291)

Wechselwirkungen · Tracleer

Tracleer 62.5 mg film-coated tablets Tracleer 125 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 9

HOS-109933 · Präparat HOS-093279

Warfarin: Co-administration of bosentan 500 mg twice daily for 6 days decreased the plasma concentrations of both S-warfarin (a CYP2C9 substrate) and R-warfarin (a CYP3A4 substrate) by 29% and 38%, respectively. Clinical experience with concomitant administration of bosentan with warfarin in patients with PAH did not result in clinically relevant changes in International Normalised Ratio (INR) or warfarin dose (baseline versus end of the clinical studies). In addition, the frequency of changes in warfarin dose during the studies due to changes in INR or due to adverse events was similar among bosentan- and placebo-treated patients. No dose adjustment is needed for warfarin and similar oral anticoagulant agents when bosentan is initiated, but intensified monitoring of INR is recommended, especially during bosentan initiation and the up-titration period.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): bosentan (HOS-086291) warfarin (HOS-085950)

Wechselwirkungen · Tracleer

Tracleer 62.5 mg film-coated tablets Tracleer 125 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 9

HOS-109934 · Präparat HOS-093279

Simvastatin: Co-administration of bosentan 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of simvastatin (a CYP3A4 substrate) and its active -hydroxy acid metabolite by 34% and 46%, respectively. The plasma concentrations of bosentan were not affected by concomitant simvastatin. Monitoring of cholesterol levels and subsequent dosage adjustment should be considered.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): simvastatin (HOS-086158) cholesterol (HOS-087961) bosentan (HOS-086291)

Wechselwirkungen · Tracleer

Tracleer 62.5 mg film-coated tablets Tracleer 125 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 9

HOS-109936 · Präparat HOS-093279

Ketoconazole: Co-administration for 6 days of bosentan 62.5 mg twice daily with ketoconazole, a potent CYP3A4 inhibitor, increased the plasma concentrations of bosentan approximately 2-fold. No dose adjustment of Tracleer is considered necessary. Although not demonstrated through in vivo studies, similar increases in bosentan plasma concentrations are expected with the other potent CYP3A4 inhibitors (such as itraconazole or ritonavir). However, when combined with a CYP3A4 inhibitor, patients who are poor metabolisers of CYP2C9 are at risk of increases in bosentan plasma concentrations that may be of higher magnitude, thus leading to potential harmful adverse events.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): ketoconazole (HOS-084513) itraconazole (HOS-084516) ritonavir (HOS-084521) bosentan (HOS-086291)