Wirkstoffe & Arzneimittelsicherheit

Gegenanzeigen · Zelboraf

Zelboraf 240 mg film-coated tablets. · Abschnitt 4.3 · PDF-Seite 4

HOS-215540 · Präparat HOS-155464

Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients listed in section 6.1.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Wechselwirkungen · Zelboraf

Zelboraf 240 mg film-coated tablets. · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 8

HOS-215541 · Präparat HOS-155464

Effects of vemurafenib on Drug Metabolizing Enzymes Results from an in vivo drug-drug interaction study in metastatic melanoma patients demonstrated that vemurafenib is a moderate CYP1A2 inhibitor and a CYP3A4 inducer.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Wechselwirkungen · Zelboraf

Zelboraf 240 mg film-coated tablets. · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 8

HOS-215542 · Präparat HOS-155464

Concomitant use of vemurafenib with agents metabolized by CYP1A2 with narrow therapeutic windows (e.g. agomelatine, alosetron, duloxetine, melatonin, ramelteon, tacrine, tizanidine, theophylline) is not recommended. If co-administration cannot be avoided, exercise caution, as vemurafenib may increase plasma exposure of CYP1A2 substrate drugs. Dose reduction of the concomitant CYP1A2 substrate drug may be considered, if clinically indicated. Co-administration of vemurafenib increased the plasma exposure (AUC) of caffeine (CYP1A2 substrate) 2.6-fold. In another clinical trial, vemurafenib increased Cmax and AUC of a single 2 mg dose of tizanidine (CYP1A2 substrate) approximately 2.2-fold and 4.7-fold, respectively.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): ramelteon (HOS-215544) duloxetine (HOS-089666) tizanidine (HOS-089668) caffeine (HOS-085902) theophylline (HOS-085910) tacrine (HOS-215545) alosetron (HOS-089667) melatonin (HOS-115812)

Wechselwirkungen · Zelboraf

Zelboraf 240 mg film-coated tablets. · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 8

HOS-215546 · Präparat HOS-155464

Concomitant use of vemurafenib with agents metabolized by CYP3A4 with narrow therapeutic windows is not recommended. If co-administration cannot be avoided, it needs to be considered that vemurafenib may decrease plasma concentrations of CYP3A4 substrates and thereby their efficacy may be impaired. On this basis, the efficacy of contraceptive pills metabolized by CYP3A4 used concomitantly with vemurafenib might be decreased. Dose adjustments for CYP3A4 substrates with narrow therapeutic window may be considered, if clinically indicated (see sections 4.4 and 4.6). In a clinical trial, co-administration of vemurafenib decreased the AUC of midazolam (CYP3A4 substrate) by an average 39% (maximum decrease up to 80%).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): midazolam (HOS-086167)

Wechselwirkungen · Zelboraf

Zelboraf 240 mg film-coated tablets. · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 8

HOS-215547 · Präparat HOS-155464

Mild induction of CYP2B6 by vemurafenib was noted in vitro at a vemurafenib concentration of 10 µM. It is currently unknown whether vemurafenib at a plasma level of 100 µM observed in patients at steady state (approximately 50 µg/ml) may decrease plasma concentrations of concomitantly administered CYP2B6 substrates, such as bupropion.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): bupropion (HOS-086329)

Wechselwirkungen · Zelboraf

Zelboraf 240 mg film-coated tablets. · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 8

HOS-215548 · Präparat HOS-155464

Co-administration of vemurafenib resulted in an 18% increase in AUC of S-warfarin (CYP2C9 substrate). Exercise caution and consider additional INR (international normalized ratio) monitoring when vemurafenib is used concomitantly with warfarin (see section 4.4).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): warfarin (HOS-085950)

Wechselwirkungen · Zelboraf

Zelboraf 240 mg film-coated tablets. · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 8

HOS-215549 · Präparat HOS-155464

Vemurafenib moderately inhibited CYP2C8 in vitro. The in vivo relevance of this finding is unknown, but a risk for a clinically relevant effect on concomitantly administered CYP2C8 substrates cannot be excluded. Concomitant administration of CYP2C8 substrates with a narrow therapeutic window should be made with caution since vemurafenib may increase their concentrations.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Wechselwirkungen · Zelboraf

Zelboraf 240 mg film-coated tablets. · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 8

HOS-215550 · Präparat HOS-155464

Due to the long half-life of vemurafenib, the full inhibitory effect of vemurafenib on a concomitant medicinal product might not be observed before 8 days of vemurafenib treatment. After cessation of vemurafenib treatment, a washout of 8 days might be necessary to avoid an interaction with a subsequent treatment.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Wechselwirkungen · Zelboraf

Zelboraf 240 mg film-coated tablets. · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 8

HOS-215551 · Präparat HOS-155464

Radiation treatment Potentiation of radiation treatment toxicity has been reported in patients receiving vemurafenib (see sections 4.4 and 4.8). In the majority of cases, patients received radiotherapy regimens greater than or equal to 2 Gy/day (hypofractionated regimens).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Wechselwirkungen · Zelboraf

Zelboraf 240 mg film-coated tablets. · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 8

HOS-215552 · Präparat HOS-155464

Effects of vemurafenib on drug transport systems In vitro studies have demonstrated that vemurafenib is an inhibitor of the efflux transporters P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Wechselwirkungen · Zelboraf

Zelboraf 240 mg film-coated tablets. · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 8

HOS-215553 · Präparat HOS-155464

A clinical drug interaction study demonstrated that multiple oral doses of vemurafenib (960 mg twice daily) increased the exposure of a single oral dose of the P-gp substrate digoxin, approximately 1.8 and 1.5 fold for digoxin AUClast and Cmax, respectively.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): digoxin (HOS-086172)

Wechselwirkungen · Zelboraf

Zelboraf 240 mg film-coated tablets. · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 8–9

HOS-215554 · Präparat HOS-155464

8 Caution should be exercised when dosing vemurafenib concurrently with P-gp substrates (e.g. aliskiren, ambrisentan, colchicine, dabigatran etexilate, digoxin, everolimus, fexofenadine, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazole, ranolazine, sirolimus, sitagliptin, talinolol, topotecan) and dose reduction of the concomitant medicinal product may be considered, if clinically indicated. Consider additional drug level monitoring for P-gp substrate medicinal products with a narrow therapeutic index (NTI) (e.g. digoxin, dabigatran etexilate, aliskiren) (see section 4.4).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): fexofenadine (HOS-086255) talinolol (HOS-127384) ambrisentan (HOS-114927) digoxin (HOS-086172) aliskiren (HOS-086927) lapatinib (HOS-122565) maraviroc (HOS-086186) colchicine (HOS-086147) everolimus (HOS-086310) sirolimus (HOS-085172) topotecan (HOS-086047) ranolazine (HOS-086141) sitagliptin (HOS-117222) dabigatran etexilate (HOS-086233) posaconazole (HOS-085622) nilotinib (HOS-086218)

Wechselwirkungen · Zelboraf

Zelboraf 240 mg film-coated tablets. · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 9

HOS-215561 · Präparat HOS-155464

The effects of vemurafenib on medicinal products that are substrates of BCRP are unknown. It cannot be excluded that vemurafenib may increase the exposure of medicines transported by BCRP (e.g. methotrexate, mitoxantrone, rosuvastatin). Many anticancer medicinal products are substrates of BCRP and therefore there is a theoretical risk for an interaction with vemurafenib.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): rosuvastatin (HOS-086307) mitoxantrone (HOS-124775) methotrexate (HOS-087522)

Wechselwirkungen · Zelboraf

Zelboraf 240 mg film-coated tablets. · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 9

HOS-215563 · Präparat HOS-155464

The possible effect of vemurafenib on other transporters is currently unknown.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Wechselwirkungen · Zelboraf

Zelboraf 240 mg film-coated tablets. · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 9

HOS-215564 · Präparat HOS-155464

Effects of concomitant medicines on vemurafenib In vitro studies suggest that CYP3A4 metabolism and glucuronidation are responsible for the metabolism of vemurafenib. Biliary excretion appears to be another important elimination pathway. In vitro studies have demonstrated that vemurafenib is a substrate of the efflux transporters P-gp and BCRP. It is currently unknown whether vemurafenib is a substrate also to other transport proteins. Concomitant administration of strong CYP3A4 inhibitors or inducers or inhibitors/inducer of transport protein activity may alter vemurafenib concentrations.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Wechselwirkungen · Zelboraf

Zelboraf 240 mg film-coated tablets. · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 9

HOS-215565 · Präparat HOS-155464

Co-administration of itraconazole, a strong CYP3A4/Pgp inhibitor, increased steady state vemurafenib AUC by approximately 40%. Vemurafenib should be used with caution in combination with strong inhibitors of CYP3A4, glucuronidation and/or transport proteins (e.g. ritonavir, saquinavir, telithromycin, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, nefazodone, atazanavir). Patients co-treated with such agents should be carefully monitored for safety and dose modifications applied if clinically indicated (see Table 1 in section 4.2).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): nefazodone (HOS-084519) atazanavir (HOS-086180) ketoconazole (HOS-084513) voriconazole (HOS-084524) telithromycin (HOS-084523) itraconazole (HOS-084516) saquinavir (HOS-084522) ritonavir (HOS-084521) posaconazole (HOS-085622)

Wechselwirkungen · Zelboraf

Zelboraf 240 mg film-coated tablets. · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 9

HOS-215566 · Präparat HOS-155464

In a clinical study, co-administration of a single dose 960 mg of vemurafenib with rifampicin, significantly decreased the plasma exposure of vemurafenib by approximately 40%. Concomitant administration of strong inducers of P-gp, glucuronidation, and/or CYP3A4 (e.g. rifampicin, rifabutin, carbamazepine, phenytoin or St John’s Wort [Hypericum perforatum]) may lead to suboptimal exposure to vemurafenib and should be avoided.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): carbamazepine (HOS-085618) rifabutin (HOS-086262) lead (HOS-085592) phenytoin (HOS-084531)

Wechselwirkungen · Zelboraf

Zelboraf 240 mg film-coated tablets. · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 9

HOS-215567 · Präparat HOS-155464

The effects of P-gp and BCRP inhibitors that are not also strong CYP3A4 inhibitors are unknown. It cannot be excluded that vemurafenib pharmacokinetics could be affected by such medicines through influence on P-gp (e.g. verapamil, cyclosporine, quinidine) or BCRP (e.g. cyclosporine, gefitinib).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): gefitinib (HOS-121309) quinidine (HOS-085593) cyclosporine (HOS-084512) verapamil (HOS-090602)

Nebenwirkungen · Zelboraf

Zelboraf 240 mg film-coated tablets. · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 10

HOS-215569 · Präparat HOS-155464

Summary of the safety profile The most common adverse drug reactions (ADR) of any grade (> 30%) reported with vemurafenib include arthralgia, fatigue, rash, photosensitivity reaction, alopecia, nausea diarrhea, headache, pruritus, vomiting, skin papilloma and hyperkeratosis. The most common (≥ 5%) Grade 3 ADRs were cuSCC, keratoacanthoma, rash, arthralgia and gamma-glutamyltransferase (GGT) increased. CuSCC was most commonly treated by local excision.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Nebenwirkungen · Zelboraf

Zelboraf 240 mg film-coated tablets. · Abschnitt 4.8 · PDF-Seite 10

HOS-215570 · Präparat HOS-155464

Tabulated summary of adverse reactions ADRs which were reported in melanoma patients are listed below by MedDRA body system organ class, frequency and grade of severity. The following convention has been used for the classification of frequency: Very common ≥ 1/10 Common ≥ 1/100 to < 1/10 Uncommon ≥ 1/1,000 to < 1/100 Rare ≥ 1/10,000 to < 1/1,000 Very rare < 1/10,000

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.