Wirkstoffe & Arzneimittelsicherheit

Wechselwirkungen · Zykadia

Zykadia 150 mg hard capsules · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 9

HOS-131706 · Präparat HOS-097124

Ceritinib should be taken with food. The bioavailability of ceritinib is increased in the presence of food.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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Zykadia 150 mg hard capsules · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 9–10

HOS-131707 · Präparat HOS-097124

For patients who develop a concurrent medical condition and are unable to take ceritinib with food, ceritinib can be taken on an empty stomach as the alternate continued treatment regimen, in which no food should be eaten for at least two hours before and one hour after the dose. Patients should not alternate between fasted and fed dosing. Dose must be adjusted properly, i.e for patients treated with 450 mg or 300 mg with food, the dose should be increased to 750 mg or 450 mg taken on an empty stomach, respectively (see section 5.2) and for patients treated with 150 mg with food treatment should be discontinued. For subsequent dose adjustment and management recommendations for ADRs, please follow table 1 (see section 4.2). The maximum allowable dose under fasted condition is 9 750 mg (see section 5.2).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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Zykadia 150 mg hard capsules · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 10

HOS-131708 · Präparat HOS-097124

Patients should be instructed to avoid grapefruit and grapefruit juice as they may inhibit CYP3A in the gut wall and may increase the bioavailability of ceritinib.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): grapefruit juice (HOS-088787)

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Zykadia 150 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 33

HOS-131740 · Präparat HOS-097124

Agents that may increase ceritinib plasma concentrations

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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Zykadia 150 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 33

HOS-131741 · Präparat HOS-097124

Strong CYP3A inhibitors In healthy subjects, co-administration of a single 450 mg fasted ceritinib dose with ketoconazole (200 mg twice daily for 14 days), a strong CYP3A/P-gp inhibitor, resulted in 2.9-fold and 1.2-fold increase in ceritinib AUCinf and Cmax, respectively, compared to when ceritinib was given alone. The steady-state AUC of ceritinib at reduced doses after co-administration with ketoconazole 200 mg twice daily for 14 days was predicted by simulations to be similar to the steady-state AUC of ceritinib alone. Concomitant use of strong CYP3A inhibitors should be avoided during treatment with ceritinib. If it is not possible to avoid concomitant use with strong CYP3A inhibitors (including, but not limited to, ritonavir, saquinavir, telithromycin, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole and nefazodone), the dose of ceritinib should be reduced by approximately one third, rounded to the

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): nefazodone (HOS-084519) ketoconazole (HOS-084513) voriconazole (HOS-084524) telithromycin (HOS-084523) itraconazole (HOS-084516) saquinavir (HOS-084522) ritonavir (HOS-084521) posaconazole (HOS-085622)

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Zykadia 150 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 33–34

HOS-131742 · Präparat HOS-097124

33 nearest multiple of the 150 mg dose strength. After discontinuation of a strong CYP3A inhibitor, ceritinib should be resumed at the dose that was taken prior to initiating the strong CYP3A inhibitor.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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Zykadia 150 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 34

HOS-131743 · Präparat HOS-097124

P-gp inhibitors Based on in vitro data, ceritinib is a substrate of the efflux transporter P-glycoprotein (P-gp). If ceritinib is administered with medicinal products that inhibit P-gp, an increase in ceritinib concentration is likely. Caution should be exercised with concomitant use of P-gp inhibitors and ADRs carefully monitored.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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Zykadia 150 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 34

HOS-131744 · Präparat HOS-097124

Agents that may decrease ceritinib plasma concentrations

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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Zykadia 150 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 34

HOS-131745 · Präparat HOS-097124

Strong CYP3A and P-gp inducers In healthy subjects, co-administration of a single 750 mg fasted ceritinib dose with rifampicin (600 mg daily for 14 days), a strong CYP3A/P-gp inducer, resulted in 70% and 44% decreases in ceritinib AUCinf and Cmax, respectively, compared to when ceritinib was given alone. Co-administration of ceritinib with strong CYP3A/P-gp inducers decreases ceritinib plasma concentrations. Concomitant use of strong CYP3A inducers should be avoided; this includes, but is not limited to, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin and St. John’s Wort (Hypericum perforatum). Caution should be exercised with concomitant use of P-gp inducers.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): phenobarbital (HOS-085617) carbamazepine (HOS-085618) rifabutin (HOS-086262) phenytoin (HOS-084531)

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Zykadia 150 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 34

HOS-131746 · Präparat HOS-097124

Agents that affect gastric pH Ceritinib demonstrates pH-dependent solubility and becomes poorly soluble as pH increases in vitro. Acid reducing agents (e.g., proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists, antacids) can alter the solubility of ceritinib and reduce its bioavailability. Co-administration of a single 750 mg fasted ceritinib dose with a proton pump inhibitor (esomeprazole) 40 mg daily for 6 days in healthy, fasting subjects decreased ceritinib AUC by 76% and Cmax by 79%. The drug-drug interaction study was designed to observe the impact of proton pump inhibitor in the worst scenario, but in clinical use the impact of proton pump inhibitor on ceritinib exposure appears to be less pronounced. A dedicated study to evaluate the effect of gastric acid-reducing agents on the bioavailability of ceritinib under steady state has not been conducted. Caution is advised with concomitant use of proton pump inhibitors, as exposure of ceritinib may be reduced. There is no data with concomitant use of H2 blockers or antacids. However, the risk for a clinically relevant decrease in bioavailability of ceritinib is possibly lower with concomitant use of H2 blockers if they are administered 10 hours before or 2 hours after the ceritinib dose, and with antacids if they are administered 2 hours before or 2 hours after the ceritinib dose.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): esomeprazole (HOS-087944)

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Zykadia 150 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 34

HOS-131747 · Präparat HOS-097124

Agents whose plasma concentration may be altered by ceritinib

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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Zykadia 150 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 34

HOS-131748 · Präparat HOS-097124

CYP3A and CYP2C9 substrates Based on in vitro data, ceritinib competitively inhibits the metabolism of a CYP3A substrate, midazolam, and a CYP2C9 substrate, diclofenac. Time-dependent inhibition of CYP3A was also observed.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): diclofenac (HOS-085903) midazolam (HOS-086167)

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Zykadia 150 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 34

HOS-131749 · Präparat HOS-097124

Ceritinib has been classified in vivo as a strong CYP3A4 inhibitor and has the potential to interact with medicinal products that are metabolised by CYP3A, which may lead to increased serum concentrations of the other product. Co-administration of a single dose of midazolam (a sensitive CYP3A substrate) following 3 weeks of ceritinib dosing in patients (750 mg daily fasted) increased the midazolam AUCinf (90% CI) by 5.4-fold (4.6, 6.3) compared to midazolam alone. Co-administration of ceritinib with substrates primarily metabolised by CYP3A or CYP3A substrates known to have narrow therapeutic indices (e.g. alfuzosin, amiodarone, cisapride, ciclosporin, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quetiapine, quinidine, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam, tacrolimus, alfentanil and sirolimus) should be avoided and alternative medicinal products that are less sensitive to CYP3A4 inhibition should be used if possible. If unavoidable, dose reduction for co-administered medicinal products that are CYP3A substrates with narrow therapeutic indices should be considered.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): quetiapine (HOS-086150) alfentanil (HOS-109375) alfuzosin (HOS-086139) cisapride (HOS-085610) lovastatin (HOS-086157) simvastatin (HOS-086158) quinidine (HOS-085593) lead (HOS-085592) tacrolimus (HOS-085202) pimozide (HOS-085600) sirolimus (HOS-085172) sildenafil (HOS-086162) fentanyl (HOS-086196) ergotamine (HOS-086154) amiodarone (HOS-085596) triazolam (HOS-086168) dihydroergotamine (HOS-086152) midazolam (HOS-086167)

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HOS-131750 · Präparat HOS-097124

34 Ceritinib has been classified in vivo as a weak CYP2C9 inhibitor. Co-administration of a single dose of warfarin (a CYP2C9 substrate) following 3 weeks of ceritinib dosing in patients (750 mg daily fasted) increased the S-warfarin AUCinf (90% CI) by 54% (36%, 75%) compared to warfarin alone. Co-administration of ceritinib with substrates primarily metabolised by CYP2C9 or CYP2C9 substrates known to have narrow therapeutic indices (e.g. phenytoin and warfarin) should be avoided. If unavoidable, dose reduction for co-administered medicinal products that are CYP2C9 substrates with narrow therapeutic indices should be considered. Increasing the frequency of international normalised ratio (INR) monitoring may be considered if co-administration with warfarin is unavoidable.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): phenytoin (HOS-084531) warfarin (HOS-085950)

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HOS-131751 · Präparat HOS-097124

CYP2A6 and CYP2E1 substrates Based on in vitro data, ceritinib also inhibits CYP2A6 and CYP2E1 at clinically relevant concentrations. Therefore, ceritinib may have the potential to increase plasma concentrations of co-administered medicinal products that are predominantly metabolised by these enzymes. Caution should be exercised with concomitant use of CYP2A6 and CYP2E1 substrates and ADRs carefully monitored.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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HOS-131752 · Präparat HOS-097124

A risk for induction of other PXR regulated enzymes apart from CYP3A4 cannot be completely excluded. The effectiveness of concomitant administration of oral contraceptives may be reduced.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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HOS-131753 · Präparat HOS-097124

Agents that are substrates of transporters

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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HOS-131754 · Präparat HOS-097124

Based on in vitro data, ceritinib does not inhibit apical efflux transporter MRP2, hepatic uptake transporters OATP1B1 or OATP1B3, renal organic anion uptake transporters OAT1 and OAT3, or the organic cation uptake transporters OCT1 or OCT2 at clinically relevant concentrations. Therefore, clinical drug-drug interactions as a result of ceritinib-mediated inhibition of substrates for these transporters are unlikely to occur. Based on in vitro data, ceritinib is predicted to inhibit intestinal P-gp and BCRP at clinically relevant concentrations. Therefore, ceritinib may have the potential to increase plasma concentrations of co-administered medicinal products transported by these proteins. Caution should be exercised with concomitant use of BCRP substrates (e.g. rosuvastatin, topotecan, sulfasalazine) and P-gp substrates (digoxin, dabigatran, colchicine, pravastatin) and ADRs carefully monitored.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): sulfasalazine (HOS-089673) rosuvastatin (HOS-086307) digoxin (HOS-086172) dabigatran (HOS-112096) colchicine (HOS-086147) topotecan (HOS-086047) pravastatin (HOS-086306)

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Zykadia 150 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 35

HOS-131755 · Präparat HOS-097124

Pharmacodynamic interactions

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

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Zykadia 150 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 35

HOS-131756 · Präparat HOS-097124

In clinical studies, QT prolongation was observed with ceritinib. Therefore, ceritinib should be used with caution in patients who have or may develop prolongation of the QT interval, including those patients taking anti-arrhythmic medicinal products such as class I (e.g. quinidine, procainamide, disopyramide) or class III (e.g. amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide) anti-arrhythmics or other medicinal products that may lead to QT prolongation such as domperidone, droperidol, chloroquine, halofantrine, clarithromycin, haloperidol, methadone, cisapride and moxifloxacin. Monitoring of the QT interval is indicated in the event of combinations of such medicinal products (see sections 4.2 and 4.4).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): sotalol (HOS-085597) cisapride (HOS-085610) methadone (HOS-086198) droperidol (HOS-087801) dofetilide (HOS-085598) halofantrine (HOS-085606) ibutilide (HOS-085599) quinidine (HOS-085593) domperidone (HOS-114656) lead (HOS-085592) disopyramide (HOS-085595) procainamide (HOS-086617) clarithromycin (HOS-084517) moxifloxacin (HOS-085604) haloperidol (HOS-085602) amiodarone (HOS-085596) chloroquine (HOS-109138)