Wirkstoffe & Arzneimittelsicherheit

Wechselwirkungen · Prevymis

PREVYMIS 240 mg film-coated tablets PREVYMIS 480 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 12

HOS-139816 · Präparat HOS-098408

Frequent monitoring of cyclosporine whole blood concentrations should be performed during treatment, when changing letermovir administration route, and at discontinuation of letermovir and the dose of cyclosporine adjusted accordingly#. mycophenolate ↔mycophenolic acid No dose adjustment required. mofetil AUC 1.08 (0.97, 1.20) (1 g single dose)/ Cmax 0.96 (0.82, 1.12) letermovir (480 mg daily) ↔ letermovir AUC 1.18 (1.04, 1.32) Cmax 1.11 (0.92, 1.34)

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): mycophenolic acid (HOS-085156) mycophenolate (HOS-085189) cyclosporine (HOS-084512)

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PREVYMIS 240 mg film-coated tablets PREVYMIS 480 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 12–13

HOS-139818 · Präparat HOS-098408

12 Concomitant Effect on concentration† Recommendations concerning co- medicinal product mean ratio (90% confidence administration with letermovir interval) for AUC, Cmax (likely mechanism of action) sirolimus‡ ↑ sirolimus Frequent monitoring of sirolimus whole (2 mg single dose)/ AUC 3.40 (3.01, 3.85) blood concentrations should be performed letermovir (480 mg Cmax 2.76 (2.48, 3.06) during treatment, when changing daily) letermovir administration route, and at (CYP3A inhibition) discontinuation of letermovir and the dose of sirolimus adjusted accordingly#. Interaction not studied. Frequent monitoring of sirolimus Expected: concentrations is recommended at ↔ letermovir initiation or discontinuation of cyclosporine co-administration with letermovir.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): sirolimus (HOS-085172) cyclosporine (HOS-084512)

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PREVYMIS 240 mg film-coated tablets PREVYMIS 480 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 13

HOS-139819 · Präparat HOS-098408

When letermovir is co-administered with cyclosporine, also refer to the sirolimus prescribing information for specific dosing recommendations for use of sirolimus with cyclosporine.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): sirolimus (HOS-085172) cyclosporine (HOS-084512)

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PREVYMIS 240 mg film-coated tablets PREVYMIS 480 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 13

HOS-139820 · Präparat HOS-098408

When letermovir is co-administered with cyclosporine, the magnitude of the increase in concentrations of sirolimus may be greater than with letermovir alone. tacrolimus ↑ tacrolimus Frequent monitoring of tacrolimus whole (5 mg single dose)/ AUC 2.42 (2.04, 2.88) blood concentrations should be performed letermovir (480 mg Cmax 1.57 (1.32, 1.86) during treatment, when changing daily) (CYP3A inhibition) letermovir administration route, and at tacrolimus discontinuation of letermovir and the dose (5 mg single dose)/ ↔ letermovir of tacrolimus adjusted accordingly#. letermovir (80 mg AUC 1.02 (0.97, 1.07) twice daily) Cmax 0.92 (0.84, 1.00) Oral contraceptives ethinylestradiol (EE) ↔ EE No dose adjustment required. (0.03 mg)/ AUC 1.42 (1.32, 1.52) levonorgestrel Cmax 0.89 (0.83, 0.96) (LNG)‡ (0.15 mg) single ↔ LNG dose/ letermovir AUC 1.36 (1.30, 1.43) (480 mg daily) Cmax 0.95 (0.86, 1.04) Other systemically Risk of ↓ contraceptive Letermovir may reduce plasma acting oral steroids concentrations of other oral contraceptive contraceptive steroids thereby affecting their efficacy. steroids For adequate contraceptive effect to be ensured with an oral contraceptive, products containing EE and LNG should be chosen.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): levonorgestrel (HOS-089677) tacrolimus (HOS-085202) sirolimus (HOS-085172) cyclosporine (HOS-084512)

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PREVYMIS 240 mg film-coated tablets PREVYMIS 480 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 13–14

HOS-139821 · Präparat HOS-098408

13 Concomitant Effect on concentration† Recommendations concerning co- medicinal product mean ratio (90% confidence administration with letermovir interval) for AUC, Cmax (likely mechanism of action) Antidiabetic medicinal products repaglinide Interaction not studied. Letermovir may increase or decrease the Expected: plasma concentrations of repaglinide. (The ↑ or ↓ repaglinide net effect is not known).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): repaglinide (HOS-086935)

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PREVYMIS 240 mg film-coated tablets PREVYMIS 480 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 14

HOS-139822 · Präparat HOS-098408

(CYP2C8 induction, CYP2C8 Concomitant use is not recommended. and OATP1B inhibition) When letermovir is co-administered with cyclosporine, the plasma concentrations of repaglinide is expected to increase due to the additional OATP1B inhibition by cyclosporine. Concomitant use is not recommended#. glyburide Interaction not studied. Letermovir may increase the plasma Expected: concentrations of glyburide. ↑ glyburide Frequent monitoring of glucose (OATP1B1/3 inhibition concentrations is recommended the first CYP3A inhibition, CYP2C9 2 weeks after initiating or ending induction) letermovir, as well as after changing route of administration of letermovir.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): glucose (HOS-088412) glyburide (HOS-109273) cyclosporine (HOS-084512) repaglinide (HOS-086935)

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PREVYMIS 240 mg film-coated tablets PREVYMIS 480 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 14

HOS-139823 · Präparat HOS-098408

When letermovir is co-administered with cyclosporine, refer also to the glyburide prescribing information for specific dosing recommendations. Antiepileptic medicinal products (see also general text) carbamazepine, Interaction not studied. Carbamazepine or phenobarbital may phenobarbital Expected: decrease plasma concentrations of ↓ letermovir letermovir. Co-administration of letermovir and (P-gp/UGT induction) carbamazepine or phenobarbital is not recommended. phenytoin Interaction not studied. Phenytoin may decrease plasma Expected: concentrations of letermovir. ↓ letermovir Letermovir may decrease the plasma (P-gp/UGT induction) concentrations of phenytoin.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): phenobarbital (HOS-085617) carbamazepine (HOS-085618) glyburide (HOS-109273) cyclosporine (HOS-084512) phenytoin (HOS-084531)

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PREVYMIS 240 mg film-coated tablets PREVYMIS 480 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 14

HOS-139824 · Präparat HOS-098408

↓ phenytoin Co-administration of letermovir and phenytoin is not recommended. (CYP2C9/19 induction)

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): phenytoin (HOS-084531)

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PREVYMIS 240 mg film-coated tablets PREVYMIS 480 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 14–15

HOS-139825 · Präparat HOS-098408

14 Concomitant Effect on concentration† Recommendations concerning co- medicinal product mean ratio (90% confidence administration with letermovir interval) for AUC, Cmax (likely mechanism of action) Oral anticoagulants warfarin Interaction not studied. Letermovir may decrease the plasma Expected: concentrations of warfarin. ↓ warfarin Frequent monitoring of International (CYP2C9 induction) Normalised Ratio (INR) should be performed when warfarin is co- administered with letermovir treatment#. Monitoring is recommended the first 2 weeks after initiating or ending letermovir, as well as after changing route of administration of letermovir or immunosuppressant. dabigatran Interaction not studied. Letermovir may decrease the plasma Expected: concentrations of dabigatran and may ↓ dabigatran decrease efficacy of dabigatran. Concomitant use of dabigatran should be (intestinal P-gp induction) avoided due to the risk of reduced dabigatran efficacy.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): dabigatran (HOS-112096) warfarin (HOS-085950)

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PREVYMIS 240 mg film-coated tablets PREVYMIS 480 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 15

HOS-139826 · Präparat HOS-098408

When letermovir is co-administered with cyclosporine, dabigatran is contraindicated. Sedatives midazolam ↑ midazolam Close clinical monitoring for respiratory (1 mg single dose Intravenous: depression and/or prolonged sedation intravenous)/ AUC 1.47 (1.37, 1.58) should be exercised during co- letermovir (240 mg Cmax 1.05 (0.94, 1.17) administration of letermovir with once daily PO) midazolam. Dose adjustment of PO: midazolam should be considered#. The midazolam (2 mg AUC 2.25 (2.04, 2.48) increase in midazolam plasma single dose PO) / Cmax 1.72 (1.55, 1.92) concentration may be greater when oral letermovir (240 mg midazolam is administered with letermovir once daily PO) (CYP3A inhibition) at the clinical dose than with the dose studied. Opioid agonists Examples: alfentanil, Interaction not studied. Frequent monitoring for adverse reactions fentanyl Expected: related to these medicinal products is ↑ CYP3A metabolised opioids recommended during co-administration. Dose adjustment of CYP3A metabolised (CYP3A inhibition) opioids may be needed# (see section 4.4). Monitoring is also recommended if changing route of administration. When letermovir is co-administered with cyclosporine, the magnitude of the increase in plasma concentrations of CYP3A metabolised opioids may be greater. Close clinical monitoring for respiratory depression and/or prolonged sedation should be exercised during co- administration of letermovir in combination with cyclosporine and alfentanil or fentanyl. Refer to the

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): alfentanil (HOS-109375) dabigatran (HOS-112096) fentanyl (HOS-086196) cyclosporine (HOS-084512) midazolam (HOS-086167)

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HOS-139827 · Präparat HOS-098408

15 Concomitant Effect on concentration† Recommendations concerning co- medicinal product mean ratio (90% confidence administration with letermovir interval) for AUC, Cmax (likely mechanism of action) respective prescribing information (see section 4.4).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Wechselwirkungen · Prevymis

PREVYMIS 240 mg film-coated tablets PREVYMIS 480 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 16

HOS-139828 · Präparat HOS-098408

Anti-arrhythmic medicinal products amiodarone Interaction not studied. Letermovir may increase the plasma Expected: concentrations of amiodarone. ↑ amiodarone Frequent monitoring for adverse reactions (primarily CYP3A inhibition related to amiodarone is recommended and CYP2C8 inhibition or during co-administration. Monitoring of induction) amiodarone concentrations should be performed regularly when amiodarone is co-administered with letermovir#. quinidine Interaction not studied. Letermovir may increase the plasma Expected: concentrations of quinidine. ↑ quinidine Close clinical monitoring should be (CYP3A inhibition) exercised during administration of letermovir with quinidine. Refer to the respective prescribing information#. Cardiovascular medicinal products digoxin‡ ↔ digoxin No dose adjustment required. (0.5 mg single dose)/ AUC 0.88 (0.80, 0.96) letermovir (240 mg Cmax 0.75 (0.63, 0.89) twice daily) (P-gp induction) Proton pump inhibitors omeprazole Interaction not studied. Letermovir may decrease the plasma Expected: concentrations of CYP2C19 substrates. ↓omeprazole Clinical monitoring and dose adjustment (induction of CYP2C19) may be needed.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): quinidine (HOS-085593) digoxin (HOS-086172) amiodarone (HOS-085596) omeprazole (HOS-085912)

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PREVYMIS 240 mg film-coated tablets PREVYMIS 480 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 16

HOS-139829 · Präparat HOS-098408

Interaction not studied. Expected: ↔ letermovir pantoprazole Interaction not studied. Letermovir may decrease the plasma Expected: concentrations of CYP2C19 substrates. ↓ pantoprazole Clinical monitoring and dose adjustment (likely due to induction of may be needed. CYP2C19)

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): pantoprazole (HOS-085167)

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PREVYMIS 240 mg film-coated tablets PREVYMIS 480 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 16

HOS-139830 · Präparat HOS-098408

Interaction not studied. Expected: ↔ letermovir

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Wechselwirkungen · Prevymis

PREVYMIS 240 mg film-coated tablets PREVYMIS 480 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 16–17

HOS-139831 · Präparat HOS-098408

16  Concomitant Effect on concentration† Recommendations concerning co- medicinal product mean ratio (90% confidence administration with letermovir interval) for AUC, Cmax (likely mechanism of action) Wakefulness-promoting agents modafinil Interaction not studied. Modafinil may decrease plasma Expected: concentrations of letermovir. ↓ letermovir Co-administration of letermovir and modafinil is not recommended. (P-gp/UGT induction) * This table is not all inclusive. † ↓ =decrease, ↑ =increase ↔ =no clinically relevant change ‡ One-way interaction study assessing the effect of letermovir on the concomitant medicinal product. § These data are the effect of rifampicin on letermovir 24 hours after final rifampicin dose. # Refer to the respective prescribing information.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): modafinil (HOS-090546)

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PREVYMIS 240 mg film-coated tablets PREVYMIS 480 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 17

HOS-139832 · Präparat HOS-098408

Paediatric population

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Wechselwirkungen · Prevymis

PREVYMIS 240 mg film-coated tablets PREVYMIS 480 mg film-coated tablets · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 17

HOS-139833 · Präparat HOS-098408

Interaction studies have only been performed in adults.

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Wechselwirkungen · Prevymis

PREVYMIS 240 mg concentrate for solution for infusion PREVYMIS 480 mg concentrate for solution for infusion · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 38

HOS-139846 · Präparat HOS-098408

General information about differences in exposure between different letermovir treatment regimens

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

Wechselwirkungen · Prevymis

PREVYMIS 240 mg concentrate for solution for infusion PREVYMIS 480 mg concentrate for solution for infusion · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 38

HOS-139847 · Präparat HOS-098408

-The estimated letermovir plasma exposure is different depending on the dose regimen used (see table in section 5.2). Therefore, the clinical consequences of drug interactions for letermovir will be dependent on which letermovir regimen is used and whether or not letermovir is combined with cyclosporine. -The combination of cyclosporine and letermovir may lead to more marked or additional effects on concomitant medicinal products as compared to letermovir alone (see Table 2).

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.

RxNorm-Namen im Text (wörtliche Treffer, Rolle nicht bewertet): lead (HOS-085592) cyclosporine (HOS-084512)

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PREVYMIS 240 mg concentrate for solution for infusion PREVYMIS 480 mg concentrate for solution for infusion · Abschnitt 4.5 · PDF-Seite 38

HOS-139848 · Präparat HOS-098408

Effect of other medicinal products on letermovir

Originalpassage; keine automatisch abgeleitete Schwere, Häufigkeit oder Kausalität. Auch verneinte Befunde und nicht untersuchte Kombinationen bleiben sichtbar.